Sami Anttila Tampereen Lääkäriseuran Psykiatrijaoksen syysristeily 2002

Yleistä interaktioista

Esitelmää on täydennetty jälkikäteen (viimeisin päivitys 8.12.2005)

-CYP-entsyymiin perustuvat yhteisvaikutukset tunnettu melko lyhyen aikaa, noin 10 vuotta ja sen ennustusarvo on oman arvioni mukaan noin 70-80%
-tulokset osin ristiriitaisia ja vanha tieto säilyy sitkeästi kirjallisuudessa: esim klotsapiinin yhteisvaikutusten riippuvuus 2D6:sta tai 3A4:stä ei nykykäsityksen mukaan pidä paikkaansa, mutta siihen viitataan toistuvasti kirjallisuudessa. Kirjallisuudessa viitataan esimerkiksi tietoon että sertraliinin ja fluoksetiinin vaikutus klotsapiinipitoisuuksiin johtuu CYP2D6:n estosta, mikä ei varmastikaan pidä paikkaansa. Vaikutus saattaa pikemminkin tulla glukuronidaation eston kautta ja siltä pohjalta asiaa kannattaisi tutkia tarkemmin
-kuinka luotettavia ovat tapausselostukset serotoniinisyndroomista ja tulehdusten aikaisista yhteisvaikutuksista? Serotoniinisyndroomana on julkaistu ilmeisesti monenlaisia sekavuustiloja ja sellaisenaan se on huonosti luokiteltu. Tästä on hyvä esimerkki oman fluvoksamiini-mirtatsapiini-interaktion kanssa samanaikaisesti julkaistu tapausselostus, jossa epäiltiin yhteisvaikutuksen seurausta serotoniinsyndroomaksi. Oirekuva sinänsä sopi paremmin mirtatsapiinin pitoisuuden nousuun ja toisaalta tiedetään, että mirtatsapiinin serotoniinireseptoreita salpaava vaikutus on tapausselostusten pohjalta serotoniinisyndroomaa hoitavakin. Tulehdusten aikana tapahtuu CYP-entsyymien inhibitiota eikä kyse siis ole välttämättä siitä että tulehdukseen käytetty antibiootti aiheuttaisi estovaikutuksen. Esimerkiksi tapausselostuksissa kuvattu erytromysiinin nostava vaikutus klotsapiinipitoisuuksiin johtunee pikemminkin samanaikaisen infektion estovaikutukseen.
-sertraliini vs fluoksetiini: tutkimukset vs tapausselostukset. Hyvä esimerkki siitä miten arvovaltaisessa lehdessä jätettiin huomiotta lukuisat tapausselostukset, joissa fluoksetiini nosti reippaasti muiden lääkkeiden pitoisuuksia. Koska sertraliinista oli formaalisia tutkimuksia, sitä pidettiin esim CYP2D6:n estossa merkittävämpänä kuin fluoksetiinia. Nykykäsityksen mukaan asia on täsmälleen päinvastoin.
-Pharmacan luotettavuus: venlafaksiini + sitalopraami/sertraliini. Pharmaca Fennicassa valmistaja ei varoita sinänsä SSRI-lääkkeistä, vaan sellaisista lääkkeistä, jotka voivat nostaa venlafaksiinin pitoisuutta. Näin ollen sitalopraami ja sertraliini sopisivat kombinoitaviksi, mutta tapausselostusten perusteella kahden serotoniiniaktiivisuutta lisäävän lääkkeen kombinoimista ei voi lähteä suosittamaan ja tästä on selkeä suositus olemassa kirjallisuudessa. Pharmacan suositusta ei mielestäni voi pitää asianmukaisena, koska riski serotoniinisyndroomaan kasvaa.
-litiumista ja valproaatista julkaistu runsaasti keskenään ristiriitaisia tapausselostuksia ja tutkimuksia. Valproaatin on kuvattu sekä nostavan että laskevan klotsapiinin pitoisuutta. Näiden lääkeaineiden käyttöön on siis suhtauduttava varauksella.
-voiko yhteisvaikutuksia käyttää hyväksi? Esim fluvoksamiini + klotsapiini tai  Seronil 10 mg + Pertriptyl 2+25 mg. Fluvoksamiinin lisäämisellä klotsapiiniin on epäilty olevan agranulosytoosiriskiä vähentävää vaikutusta, joska klotsapiinin ja norklotsapiinin suhde muuttuu. Tulokset ovat edelleen ristiriitaisia, mutta veikkaan että tämän suuntaisia tutkimusasetelmia testataan jatkossa. Seronilin ja Pertriptylin kombinoiminen pienillä annoksilla on joskus osoittautunut hyväksi kliinisen tehon, siedettävyyden ja halvan hinnan vuoksi. Kombinaatioon liittyy huomattava CYP2D6:n esto, mikä täytyy ottaa huomioon muiden lääkkeiden suhteen.
-oma tapausselostus: klaritromysiini + kortisoni voi aiheuttaa maanistyyppisen deliriumin. Näitä on kuvattu kirjallisuudessa noin tusinan verran eli kyseessä lienee todellinen yhteisvaikutus, jota on syytä varoa.
-artikkelimme edelleen kohtalaisen ajantasainen: Sami Anttila, Aino Mattila, Pekka Niskanen. Uusien masennuslääkkeiden yhteisvaikutukset muiden psyykenlääkkeiden kanssa. Suomen Lääkärilehti 1999;1-2:39 – 44.



Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia


Klotsapiini (Leponex, Froidir, Clozapine)
-CYP-entsyymeistä vain CYP1A2 metaboloi merkittävästi klotsapiinia; esimerkiksi itrakonatsoli ei vaikuta sen pitoisuuksiin
-karbamatsepiini laskee pitoisuuden puoleen ja kombinoimista vältettävä myös hematologisten sivuvaikutusten vuoksi
-CYP1A2 ja muutkin maksametaboliasta vastaavat entsyymit voivat hidastaa toimintaansa infektion vuoksi. Tätä on kuvattu klotsapiinin (pneumoniasta 300%:n nousu pitoisuuksiin), teofylliinin (influenssa), nifedipiinin (kuume) ja kiniinin (malaria) kohdalla ja taustalla on TNF ja/tai interleukiinit, jotka vähentävät CYP-geenien ekspressiota
-lamotrigiini on tapausselostuksessa nostanut klotsapiinin pitoisuutta x2-3

Risperidoni (Risperdal)
-vaikka metabolia menee pitkälti CYP2D6:n kautta, laskee CYP3A4:ä indusoiva karbamatsepiini risperidonin ja sen aktiivisen päämetaboliitin summapitoisuutta jopa kolmannekseen tai puoleen
-potentit inhibiittorit (fluoksetiini, paroksetiini, nefatsodoni) voivat nostaa risperidonin pitoisuutta kliinisesti merkittävästi mutta yleensä pitoisuuden nousu jää alle 50% ja on hyvin siedetty
-fluoksetiinin on kuvattu nostavan summapitoisuutta 75% (range 9-200%)
-tutkimuksessa (12 skitsofreniapotilasta, klotsapiinilääkitykseen lisättiin risperidoni 2-6 mg/vrk) ei havaittu klotsapiinipitoisuuksien merkittävää nousua
-tapausselostuksissa risperidoni on nostanut klotsapiinin pitoisuutta kaksinkertaiseksi. Syyksi on epäilty jonkin CYP-entsyymin estoa, mutta ainakaan se ei estä merkittävästi CYP1A2:a tai CYP2C19:a ja CYP2D6:n suhteen se on vain heikko estäjä. CYP3A4:llä ei ilmeisesti ole vaikutusta klotsapiinipitoisuuksiin. Formaaleissa tutkimuksissa pienillä aineistoilla risperidonilla ei havaittu merkittävää vaikutusta klotsapiinipitoisuuksiin. Olen itsekin havainnut vaikutuksen kahdella potilaalla, joten siihen kannattaa kiinnittää huomiota.
-valproaatilla ja mirtatsapiinilla ei ole vaikutusta risperidonipitoisuuksiin. Mirtatsapiini saattaa vähentää risperidonin sivuvaikutuksia.
-fluvoksamiinin ja risperidonin kombinaatio vaikuttaa alustavien tutkimusten mukaan potentilta ja hyvin siedetyltä
-galantamiini (Reminyl, dementialääke) nosti risperidonin pitoisuutta yhdessä tutkimuksessa 10% ja risperidoni laski vastaavasti galantamiinin pitoisuutta 10%. Näillä tuloksilla ei ole kliniinistä merkitystä, mutta yhteisvaikutus on syytä ottaa huomioon näitä lääkeitä käytettäessä.

Olantsapiini (Zyprexa)
-metaboliassa keskeisinä CYP1A2 ja UGT1A4, jkv merkitystä lienee FMO3:lla ja CYP2D6:lla
-karbamatsepiini, ritonaviiri ja tupakointi laskevat pitoisuutta n 30-50%
-fluvoksamiini nostaa pitoisuutta luokkaa 50-100%

Ketiapiini (Seroquel)
-metaboliassa keskeisenä CYP3A4
-fluoksetiini nostaa pitoisuutta 12%, simetidiini 20% ja tioridatsiini 40%
-haloperidolilla ja risperidonilla ei ole vaikutusta pitoisuuksiin
-kahdessa tapausselostuksessa ketiapiini nosti karbamatsepiinin ja sen epoksidimetaboliitin suhteen 3-4-kertaiseksi. Metaboliitin pitoisuuden nousu voi johtaa neurotoksisuuteen ja siksi yhteisvaikutuksella voi olla kliinistä merkitystä. Taustalla voi olla se että ketiapiini estää epoksidihydrolaasia ja/tai gkuluronidaatiota samaan tapaan kuin valproaatti ja mahdollisesti lamotrigiini.

Tioridatsiini (Orsanil, Melleril)
-fluvoksamiini nostaa pitoisuutta x3
-tioriratsiinin metabolia menee pitkälti CYP2D6:n kautta ja se myös estää ko entsyymiä.

Tsiprasidoni
-2/3 metaboliasta menee aldehydioksidaasin kautta ja 1/3 CYP3A4:n kautta
-aldehydioksidaasilla ei ole tunnettuja potentteja estäjiä tai indusoijia, klooripromatsiinilla ja metadonilla on kuvattu estovaikutusta; allopurinoli ja tsaleploni (Sonata) ovat substraatteja. En muista aldehydioksidaasin tulleen vastaan aiemmissa psykofarmakologisissa yhteisvaikutuksissa, mikä ei tietenkään tarkoita sitä että merkittäviä yhteisvaikutuksia ei voisi tulla sitä kautta. Aihepiiri tunnetaan hyvin huonosti.
-ketokonatsoli nosti pitoisuutta noin 30-40% ja karbamatsepiini laski n 35%
-metabolia menee CYP-entsyymeistä ilmeisesti vain 3A4:n kautta ja tsiprasidonilla ei ole todettu estovaikutusta CYP-entsyymeihin

Aripipratsoli
-metaboliassa keskeisinä CYP2D6 ja CYP3A4
-CYP2D6:n esto voi tuplata pitoisuuden
-puoliintumisaika 75 tuntia (metaboliitilla 94 tuntia)

Sitalopraami (Cipramil, Citalopram)
-nostaa metoprololin (Seloken, Spesicor ym) pitoisuutta?
-oma metabolia menee ilmeisesti enemmän 3A4:n kautta, mitä aiemmin luultiin ja 2C19:lla ja 2D6:lla on vain pieni osuus sen metaboliassa
-näyttää siltä että sitalopraamilla ei juuri ole farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Farmakodynaamisesti se käyttäytyy muiden SSRI-lääkkeiden tapaan.

Fluvoksamiini (Fevarin, Fluvoksol)
-nostaa useiden lääkeaineiden pitoisuuksia, ehkä enemmän mitä aiemmin luultiin
-nostaa melatoniinin pitoisuutta x2-3; yhteisvaikutuksen kliininen merkitys epäselvä
-tupakointi laskee fluvoksamiinin pitoisuutta

Mirtatsapiini (Remeron)
-metaboliassa mukana CYP1A2, CYP3A4 ja CYP2D6, mikä selkeästi suojaa interaktioilta. Poikkeuksena fluvoksamiini, joka nostaa mirtatsapiinin pitoisuutta x3-4 ja ilmeisesti häiritsee enantiomeerien farmakodynaamista yhteisvaikutusta
-paroksetiini nostaa mirtatsapiinin AUC:ta 17% ja yhdistelmä vaikuttaa paremmin siedetyltä kuin kumpikaan lääkeaine erikseen käytettynä (Ruwe et al, 2001).
-fenytoiini laskee omien havaintojen perusteella huomattavasti mirtatsapiinin pitoisuutta (kaksi julkaisematonta havaintoa, mirtatsapiinia ei havaittu näytteessä). Formaalisessa tutkimuksessa havainto oli samansuuntainen eli havaittiin 46%:n lasku pitoisuudessa.
-tuoreessa eläinkokeessa (Daniel et al, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1 November 2002) havaittiin mirtatsapiinilla CYP2D:n induktiovaikutusta, mikä on ainakin teoreettisessa mielessä hyvin mielenkiintoinen havainto, koska ko CYP-entsyymi ei tiettävästi ole indusoitavissa.

Moklobemidi (Aurorix)
-estää kohtalaisesti CYP2D6:a ja jkv myös CYP1A2:a ja CYP2C19:a
-kontraindisoitu SSRI- ja SNRI-lääkkeiden, imipramiinin, klomipramiinin ja mahdollisesti myös nefatsodonin kanssa
-on käytetty melko paljon mirtatsapiinin kanssa ilman ongelmia

Reboksetiini, NARI (Edronax)
-metaboloituu 3A4:n kautta; ketokonatsoli nostaa pitoisuutta 50% eli suhteellisen vähän muihin CYP3A4:n substraatteihin verrattuna
-mirtatsapiinilla ja edronaksilla on masennuslääkkeistä pienin todennäköisyys merkittäviin yhteisvaikutuksiin ja yhdessä sitalopraamin, mirtatsapiinin ja venlafaksiinin kanssa pienin todennäköisyys interaktioihin CYP-entsyymien kautta (Richelson E. Pharmacology of Antidepressants 2001 May, Mayo Clin Proc).  Tämä  hyvin arvostetun tutkijan selkeä ja laaja katsaus löytyy helposti netistä: http://www.mayo.edu/proceedings/2001/may/may2001.html

Nefatsodoni (Nefadar)
-erittäin voimakas 3A4:n estäjä
-oma metabolia menee 3A4:n ja 2D6:n kautta
-poistuu myynnistä Ruotsissa havaitun maksatoksisuuden vuoksi

Mäkikuisma
-indusoi ainakin CYP3A4:aa, mutta ilmeisesti myös CYP1A2:a ja P-gp:a
-induktion vuoksi e-pillereiltä voi mennä teho ja useiden CYP-entsyymien kautta metaboloituvien lääkkeiden pitoisuus voi laskea merkittävästi


SNRI-lääkkeitä
-venlafaksiini (Efexor), milnasipraani (Ixel), tramadoli (Tramal ym), sibutramiini (Reductil) ja uusimpana duloksetiini (Cymbalta)
-SSRI-lääkkeistä noradrenaliinin takaisinottoa estää voimakkaimmin paroksetiini>fluoksetiini>>sertraliini>sitalopraami
-venlafaksiini metaboloituu lähinnä CYP2D6:n kautta aktiiviseksi metaboliitiksi
-milnasipraanin metabolia on poikkeuksellinen: 50-60% erittyy muuttumattomana virtsaan ja 20% metaboloituu glukuronidaation kautta; maksakirroosi ei vaikuta sen pitoisuuksiin, mutta levomepromatsiini nostaa pitoisuutta noin 20%
-sibutramiinin metaboliassa CYP3A4 on keskeinen

Litium (Lito)
-NSAID-lääkkeiden ja diureeettien kanssa litiumin annosta laskettava noin 50%

Lamotrigiini (Lamictal)
-metaboloituu lähinnä glukuronidaation kautta (65%)
-sertraliini voi kaksinkertaistaa pitoisuuden, mutta paroksetiinilla ei ole vaikutusta lamotrigiinipitoisuuksiin

Topiramaatti (Topimax)
-metabolia huonosti tunnettu ja suuri osa lääkkeestä erittyy virtsaan
-CYP-induktorit laskevat pitoisuutta noin 40-50%

Okskarbatsepiini (Trileptal)
-indusoi jkv CYP3A4:a ja sillä voi olla kliinistä merkitystä esimerkiksi e-pillereiden tehon heikentäjänä

Tramadoli (Tramal, Tramadin, Tramadol ym)
-metaboloituu CYP2D6:n kautta ja on ominaisuuksiltaan myös SNRI. Siksi käytössä SSRI-lääkkeiden kanssa oltava varovainen.
-tuoreessa suosituksessa pidettiin riskejä SSRI-lääkkeiden kanssa melko pieninä
-täysi teho kipulääkkeenä edellyttää metaboloitumista CYP2D6:n kautta
-fluoksetiinin kanssa kuvattu serotoniinisyndrooma (fluoksetiini 80 mg/vrk ja tramadoli 400 mg/vrk)

Kodeiini (yhdistelmävalmisteissa kuten Ardinex, Panacod,
Codesan comp, Katapekt)
-on tehoton kipulääkkeenä ilman CYP2D6:n kautta tapahtuvaa metaboloitumista morfiiniksi. CYP2D6:n estäjät siis heikentävät kodeiinin tehoa.

Triptaanit
-ritsatriptaani (Maxalt), sumatriptaani (Imigran) ja zolmitriptaani (Zomic) metaboloituvat MAO-A:n kautta ja moklobemidi nostaa merkittävästi niiden pitoisuutta. Kombinaatio onkin kontraindisoitu
-fluoksetiinin ja sumatriptaanin kombinoinnista seurannut serotoniinisyndrooma 6 potilaalla
-almotriptaanin (Almogran) pitoisuutta moklobemidi nosti vain 37% ja kombinaatio oli hyvin siedetty
-eletriptaani (Relert) metaboloituu CYP3A4:n kautta ja on myös P-gp:n substraatti
-naratriptaani (Naramig) metaboloituu usean eri CYP-entsyymin kautta 

Entakaponi, kotimainen COMT-estäjä  (Comtess)
-metaboloituu itse glukuronidaation kautta
-ei estä merkittävästi CYP-entsyymeitä, mutta estää tietysti COMT:n kautta menevien adrenaliinin ym metaboliaa
-200 mg entakaponia ei aiheuttanut moklobemidin kanssa merkittäviä hemodynaamisia muutoksia, niitä ei tullut myöskään selegiliinin kanssa, mutta tällainen yhdistelmä voi silti olla vaarallinen

Selegeliini, MAO-B:n estäjä (Eldepryl, Selegilin)
-fluoksetiinin kanssa kuvattu serotoniini-syndroomaa (jonka kustannukset olivat 17 000$), vaikka sen kombinoimista SSRI-lääkkeisiin on kuvattu kirjallisuudessa turvalliseksi. Suositan välttämään tätä yhdistelmää.
-SSRI-lääkkeiden kanssa kuvattu myös hypertensiivisiä kriisejä

Orlistaatti (Xenical)
-8 viikon tutkimuksessa ei havaittu merkittävää muutosta seuraavien lääkkeiden pitoisuuksissa: klotsapiini, haloperidoli, klomipramiini, desipramiini ja karbamatsepiini

Etanoli
-estää CYP1A2:n kautta kofeiinin metaboliaa
-indusoi CYP2E1:a ja mahdollisesti muita?
-2E1:n induktio on voimakas (x5-10) ja saattaa osaltaan muuttaa lääkitystä maksatoksisemmaksi
-päivittäinen käyttö johtaa 1-2 viikossa metabolian kiihtymiseen noin 30%

Ruoka ja juoma
-tupakointi, grillattu ruoka ja kaalit voivat indusoida voimakkaasti CYP1A2:a ja substraattien pitoisuuksissa on tapahtunut jopa 70-80%:n laskua
-greippimehu estää lähinnä suolistossa olevaa CYP3A4:a eli nostaa erityisesti maksimipitoisuuksia mutta ei välttämättä muuta puoliintumisaikaa
-greippimehun vaikutus on merkittävä buspironin ja amiodaronin kohdalla ja kohtalainen esimerkiksi ketiapiinin, karbamatsepiinin, triatsolaamin, midatsolaamin, sildenafiilin ja nifedipiinin suhteen
-greippimehu voi nostaa felodipiinin pitoisuuden x2-3

P-glykoproteiini (P-gp)

-inhiboi lääkkeiden imeytymistä ja lisää niiden ekskreetiota: ”anti-absorption”
-vaikuttaa esimerkiksi ohutsuolessa, sappiteissä, munuaisissa ja BBB:ssä
-siirtää lääkeainetta poispäin vaikutuskohdasta; P-gp:n induktio siis vähentää pitoisuutta vaikutuskohdassa ja inhibitio lisää pitoisuutta
-P-gp-geenin poistaminen hiireltä johtaa jopa 100-kertaisiin digoksiinipitoisuuksiin aivoissa
-P-gp:tä estävät ja indusoivat usein samat aineet kuin CYP3A4:ää ja vaikutus on siis samansuuntainen
-polymorfismia ei ihmisillä (poikkeus: syöpäkasvaimet) kuvattu, kuten ei ole CYP3A4:kään kohdalla
-inhibiittoreita: midatsolaami, ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, erytromysiini, verapamiili, amiodaroni ja siklosporiini, joista useimmat ovat myös merkittäviä 3A4:n estäjiä
-midatsolaami, verapamiili, erytromysiini ja amiodaroni saattavat olla myös induktoreja
-muita induktoreita: karbamatsepiini, mäkikuisma, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini
-psykoosilääkkeistä P-gp:n substraatteja ovat ainakin klooripromatsiini, ketiapiini ja risperidoni, mutta vaikutus klotsapiiniin ja haloperidoliin lienee hyvin pieni ja olantsapiiniinkin vain kohtalainen

Flaviini mono-oksygenaasi 3 (FMO3)
-muistuttaa sikäli CYP2D6:a, että se ei ole indusoitavissa ja sillä esiintyy funktionaalista polymorfismia

Glukuronidaatio

-I vaiheen reaktioista tärkein on CYP-järjestelmän kautta tapahtuva hapetus ( ja pelkistys )
-glukuronidaatio on metabolian II vaiheen reaktio; katalysoiva entsyymi on UDP-glukuronyylitransferaasi, UGT
-uridiinidifosfaatti (UDP)-glukuronihappo kiinnittyy vierasainemolekyylin funktionaaliseen ryhmään ja syntyvä polaarinen yhdiste erittyy helposti
-probenesidi on laajaspektrinen UGT:n estäjä
-miehillä glukuronidaatio on tehokkaampaa kuin naisilla ainakin oksatsepaamin, tematsepaamin ja propranololin suhteen
-mahdollisesti klotsapiinin ja olantsapiinin suhteen CYP1A2:lla on additiivista merkitystä, jonka vuoksi naisilla pitoisuudet ovat korkeampia
-tupakointi alentaa propranololin, oksatsepaamin ja lamotrogiinin pitoisuuksia
-alkoholi saattaa estää glukuronidaatiota
-osalla glukuronidaation substraateista rifampisiini (morfiini), fenytoiini (oksatsepaami) ja fenobarbitaali (oksatsepaami) toimivat indusoijina
-esimerkkinä diatsepaamin päämetaboliareitti

DIATSEPAAMI 
              CYP
DESMETYYLIDIATSEPAAMI
              CYP
OKSATSEPAAMI
              GLUKURONIKONJUGAATIO
OKSATSEPAAMIGLUKURONIDI

Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia

-sertraliini (Zoloft) on kahdessa tapausselostuksessa nostanut lamotrigiinin pitoisuuden noin x 2, mikä saattaa selittyä sillä että lamotrigiini metaboloituu lähinnä glukuronidaation kautta. Sertraliini saattaa siis olla merkittävä UGT1A4:n estäjä.
-valproaatti nosti lamotrigiinin puoliintumisajan 26 tunnista 67 tuntiin, minkä vuoksi lamotrigiinin kohdalla suositellaan 50% normaalia pienempää annosta
-valproaatti saattaa nostaa karbamatsepiinin toksisen, epoksidi-metaboliitin pitoisuuksia
-valproaatti nosti amitriptyliinin AUC:a 31%, mikä johtunee osittain glukuronidaation estosta
-valproaatti nostaa noin 20-30% loratsepaamin pitoisuutta
-sitalopraamilla saattaa olla estovaikutusta johonkin UGT-entsyymiin (tapausselostuksessa x5 nousu klomipramiinin metaboliitilla 8-OHDCMI ja toisessa tapauksessa klomipramiinin metaboliitin pitoisuus nousi x2)
-amitriptyliini (Triptyl) ja klomipramiini (Anafranil) nostivat morfiinin AUC:n noin x 2 (tutkimuksessa 24 syöpäpotilasta)
-e-pillerit saattavat indusoida glukuronidaatiota ja laskea merkitsevästi, jopa kolmannekseen loratsepaamin ja oksatsepaamin pitoisuutta
-probenesidi on virtsahappoa elimistöstä poistava kihtilääke, joka heikensi loratsepaamin poistumista noin 50%, ja nitratsepaaminkin 25%

UGT1 ja UGT2

-CYP-järjestelmän tapaan glukuronidaatioentsyymit jaetaan alaryhmiin (UGT1 ja UGT2) ja niillä on omat substraattinsa, inhibiittorinsa ja induktorinsa

UGT1A1

Substraatteja
-buprenorfiini
-naltreksoni
-etinyyliestradioli
-bilirubiini

Inhibiittoreita
-spesifejä inhibiittoreita ei tiedetä, mutta kilpailevaa estoa saattaa olla merkittävässäkin määrin
Indusoijia
-fenobarbitaali (käytetty hyperbilirubinemian hoidossakin)
Polymorfismi
-voi johtaa bilirubiinitasojen nousuun (Crigler-Naijarin ja Gilbertin syndroomat)

UGT1A3

Substraatteja
-amitriptyliini
-imipramiini
-valproaattihappo
-klooripromatsiini
-klotsapiini
-doksepiini
-buprenorfiini
-naltreksoni
-morfiini

Inhibiittoreita
-?
Indusoijia
-?
Polymorfismi
-?

UGT1A4

Substraatteja
-amitriptyliini
-imipramiini
-klooripromatsiini
-klotsapiini
-desmetyyliklotsapiini
-doksepiini
-lamotrigiini
-olantsapiini
-nikotiini

Inhibiittoreita
-?
Indusoijia
-? (raskaudessa?)
Polymorfismi
-tunnetaan polymorfismi, joka joidenkin substraattien kohdalla voi johtaa tehokkaampaan toimintaan ja toisten kohdalla tehottomampaan toimintaan (Mori et al. 2005)

UGT1A9

Substraatteja
-etinyyliestradioli
-ibuprofeeni
-ketoprofeeni
-propranololi

Inhibiittoreita
-?
Indusoijia
-?
Polymorfismi
-?

UGT2B7

Substraatteja
-buprenorfiini
-kodeiini
-ibuprofeeni
-ketoprofeeni
-morfiini
-naltreksoni
-oksatsepaami
-propranololi
-valproaattihappo
-tematsepaami

Inhibiittoreita
-?
Indusoijia
-?
Polymorfismi
-2 geneettistä varianttia: UGT2B7Y/H, mutta niiden merkitys epäselvä ja tällä polymorfismilla ei ollut merkitystä morfiinin glukuronidaatiossa