 |
|
|
 |
Farmakogenetiikka ja psyykenlääkkeet
Juttu on kirjoitettu loppuvuodesta 2000 ja siksi kaipaa päivittämistä.
Farmakogenetiikka tarkoittaa perinnöllisten erojen tutkimista elimistön ulkopuolisten eli eksogeenisten aineiden aineenvaihdunnassa ja vasteessa. Psykiatriassa farmakogenetiikka on keskittynyt toistaiseksi tutkimaan tiettyjen psyykenlääkkeiden lääkevasteen perinnöllisiä eroja ja geneettisesti määräytyvää vaihtelua metaboliaan osallistuvissa CYP-entsyymeissä. Vaikka tutkimustulokset ovat toistaiseksi vähäisiä eikä läheskään kaikkia ole vielä toistettu, voidaan niitä pitää lupaavina (Catalano).
Jo kauan ennen kuin termi farmakogenetiikka otettiin käyttöön, olivat kliinikot havainneet epätavallisia lääkevasteita tietyissä perheissä ja epäilleet syyksi perinnöllisiä syitä. Varsinaisen farmakogenetiikan tutkimuksen katsotaan alkaneen noin 40 vuotta sitten (Vesell).
Viimeaikainen edistyminen farmakogeneettisessä tutkimuksessa on perustunut pitkälti yhden muuttuneen emäksen aiheuttamaan polymorfismiin (single-nucleotide polymorphism, SNP). Polymorfismiksi on sovittu sellainen muutos, jota esiintyy väestössä vähintään yhdellä prosentilla (Vesell). Polymorfismilla voi olla vaikutusta geenin koodaaman proteiinin toimintaan tai se voi vaikuttaa proteiinin määrään. Myös hiljaisella (silent) polymorfismilla voi olla merkitystä, koska se voi olla kytkentäepätasapainossa toisaalla geenissä olevan funktionaalisen polymorfimin kanssa (Masellis).
Uutena tieteenalueena farmakogenetiikan ongelmana on puutteellisesta standardoinnista johtuva vaikeus verrata tutkimuksia toisiinsa. On myös keskusteltu siitä, pitäisikö tutkimus kohdistaa vain niihin proteiineihin, joihin lääkkeiden tiedetään vaikuttavan vai pitäisikö tutkia myös sellaisten proteiinien polymorfismeja, joilla on epäsuora vaikutus lääkevasteeseen. Tällaisia epäsuorasti vaikuttavia proteiineja ovat mm. neurotransmittereiden synteesiin, kuljetukseen ja metabolian vaikuttavat proteiinit (Masellis).
Perinteisten neuroleptien vasteessa on todettu perinnöllisyyteen viittaavaa vaihtelua (Frackiewicz, Sautter). Serotoniinin takaisinotto on kaksostutkimusten mukaan perinnöllisesti määräytynyttä ja vertailuryhmää heikompaa masennuspotilaiden ensimmäisen asteen sukulaisilla (Lesch).
Lääkeaineiden metabolia
Suuri osa psyykenlääkkeistä metaboloituu CYP2D6-entsyymin avulla. Tämän entsyymin geenissä esiintyy toimintaan vaikuttavaa polymorfismia, jonka perusteella yksilöt voitiin jakaa hitaisiin ja nopeisiin metaboloijiin. Tutkimuksissa ei kuitenkaan löydetty selkeää näyttöä siitä, että tällä jaolla olisi kliinisesti merkittävää vaikutusta lääkepitoisuuksiin, lääkevasteeseen tai sivuvaikutuksiin (Catalano).
SSRI-lääkkeet
Serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) vaikuttavat serotoniinitransportteriin (5-HTT), jota koodaavan geenin promoottorialueessa tunnetaan toiminnallinen polymorfismi (5-HTTLPR). Tämän geenin pitkän variantin suhteen homotsygootit masennuspotilaat saivat paremman vasteen fluvoksamiinista kuin sen suhteen heterotsygootit tai sellaiset potilaat, joilla oli perimässään vain lyhyt variantti (Catalano).
Korealaisessa tutkimuksessa serotoniinitransportterin toisen intronin ja promoottorialueen polymorfismit olivat tilastollisesti hyvin merkitsevästi yhteydessä vasteeseen fluoksetiinille ja paroksetiinille. Huonoa vastetta ennusti parhaiten (83,3%) l/l-alleelin puuttuminen intronissa 2 (Kim).
Sitalopraamilla tehdyssä tutkimuksessa ei saatu tilastollisesti merkitsevää eroa 5-HTTLPR-varianttien välille lääkevasteen suhteen, mutta tulos oli samansuuntainen kuin muissa tutkimuksissa (Arias).
Alustavat tulokset viittaavat siis siihen, että geenitutkimuksen avulla voitaisiin erotella ne masennuspotilaat, jotka todennäköisesti eivät hyödy SSRI-lääkkeistä. Tällaisia potilaita on arvioitu olevan noin 30%. Tutkimuksia täytyy kuitenkin tehdä useammilla etnisillä ryhmillä, jotta voitaisiin varmistua niiden yleispätevyydestä (Catalano).
5-HTT-polymorfismi ei ehkä ennusta SSRI-lääkkeiden tehoa pakko-oireisessa häiriössä (Catalano).
MAO-A:n estäjät
MAO-A-entsyymin estäjä moklobemidi on osoittautunut tehokkaaksi paniikkihäiriön hoidossa. Ko. entsyymiä vastaavassa geenissä X-kromosomissa on todettu toistopolymorfismi. Pidemmät toistoalueet (3a, 4 ja 5) ovat yhteydessä entsyymin suurempaan aktiivisuuteen ja lyhyemmät (2 ja 3) pienempään aktiivisuuteen. Koska geeni sijaitsee X-kromosomissa, voisi olettaa että miehet ovat erityisen herkkiä sen polymorfismille. Aktiivisimpia polymorfismeja on löydetty merkitsevästi useammin paniikkihäiriötä sairastavilta naisilta kuin naispuolisilta verrokeilta, mutta vastaavaa eroa ei havaittu miehillä tehdyssä tutkimuksessa (Catalano).
Moklobemidi näyttäisi olevan tehokkaampi ahdistuneisuudesta kärsivillä naisilla kuin miehillä. SSRI-lääkkeillä ei vastaavaa eroa ole todettu sukupuolten välillä (Catalano).
Litium
Tiedetään että bipolaarisen sairauden esiintyminen suvussa ja erityisesti tieto siitä, ettei skitsofreniaa ole esiintynyt, korreloi hyvin profylaktisen litiumin käytön vasteeseen. Niillä potilailla, jotka reagoivat litiumiin, näyttäisi olevan tavanomaista suurempi geneettinen osuus sairauden synnyssä ja taudinkuva homogeenisempi. On viitteitä siitä että taustalla olisi yhteen geeniin liittyvä periytyvä ominaisuus ja tätä tutkitaankin laajassa kansainvälisessä tutkimuksessa. Nyt näyttäisi siltä, että 32 perheen, 138 potilaan ja 163 verrokin otoksessa olisi viitteitä fosfolipaasi C:n osuudesta (Alda).
Klotsapiini
Klotsapiini on ilmeisesti tehokkain skitsofrenian hoidossa käytettävä lääke. Se vaikuttaa lukuisiin eri reseptoreihin ja sen perimmäinen vaikutusmekanismi on edelleen arvoitus. Englantilainen tutkimusryhmä julkaisi 200 skitsofreniapotilaaseen pohjautuvan tutkimuksen, jossa kuuden geenin polymorfismien yhdistelmä ennusti 76,7 %:n todennäköisyydellä hyvää vastetta klotsapiinille (Arranz 2000A). Löytynyt kombinaatio on seuraava:
5-HT2A 102-T/C ja His452Tyr
5-HT2C -330-GT/-244-CT ja Cys23Ser
5-HTTLPR
H2 -1018-G/A
Myöhemmin tutkimusryhmän aineistoa on laajennettu ja ennusarvoja on täsmennetty eri sukupuolille. Miehille saatiin ennusarvoksi 78,8 % ja naisille 83,6 % (Arranz 2000B). Saksalainen ryhmä ei kuitenkaan pystynyt toistamaan saavutettua tulosta (Schumacher). Taiwanilainen tutkimus ei pystynyt toistamaan 5-HTTLPR:n osuutta klotsapiinivasteeseen (Tsai).
Arranzin ryhmän tulos ennustaa siis hyvä vastetta klotsapiinille, kun potilaalla on tietty polymorfismien yhdistelmä. Yksittäisiä reseptorigeenien polymorfismia käsitelleet tutkimukset eivät ole antaneet yhtä selviä tuloksia (Masellis). Näitä tutkimuksia on vaikea verrata keskenään senkin vuoksi, että diagnostiset kriteerit ovat vaihdelleet (DSM-IV tai DSM-IIIR) ja osassa tutkimuksia on mukana ollut skitsofreniapotilaiden lisäksi skitsoaffektiivista psykoosia sairastavia potilaita. Useimmat tutkimuksista oli tehty sellaisilla potilailla, jotka eivät olleet saaneet vastetta perinteisillä neurolepteillä tai eivät sietäneet niitä sivuvaikutusten vuoksi, mutta kaikissa tutkimuksissa aiempaa vastetta lääkkeille ei kuvattu (Masellis).
Dopamiini2-, -3- ja –4-reseptorien polymorfismeilla ei ole todettu yhteyttä klotsapiinivasteeseen (Masellis).
Muut neuroleptit
Tyypillisten neuroleptien vasteessa on todettu perinnöllisyyttä (Frackiewicz, Sautter).
Yhdessä tutkimuksessa havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero dopamiini4-reseptorigeenin (DRD4) polymorfismien ja lääkevasteen välillä. Ero oli selvä varsinkin miespuolisilla skitsofreniapotilailla, mutta valitettavasti tutkimuksessa ei eroteltu käytettyjä neuroleptejä (Hwu).
G-proteiinit
Serotoniinireseptorit ( lukuunottamatta 5-HT3- ja 5-HT5-reseptoreita ), adrenergiset alfa- ja beeta-reseptorit sekä dopamiinireseptorit ovat G-proteiinikytkentäisiä (Koulu et al). G-proteiinin beeta3-alayksikön polymorfismin (C825T) on osoitettu olevan yhteydessä reseptorin lisääntyneeseen aktiivisuuteen. Sen T-alleeeli voi myös olla yhteydessä hoitovasteeseen masennuslääkkeillä (Zill).
Tardiivi dyskinesia
Alustavassa tutkimuksessa on löydetty yhteys dopamiini2-geenin (DRD2) TaqI A2-alleelin ja tardiivin dyskinesia välillä. Naispuolisilla skitsofreniapotilailla, jotka olivat käyttäneet pitkään neuroleptejä, tämä alleeli altisti merkitsevästi useammin tardiiville dyskinesialle (Vesell).
Lopuksi
Geenitutkimuksen tavoitteena on siis löytää uusia keinoja helpottaa yksittäisen potilaan lääkehoitoa. Voidaan välttää sellaisia lääkeaineita, jotka olisivat tietyille potilaille toksisia. Tehokas hoito voidaan aloittaa nopeammin ja tällöin saataneen merkittävää taloudellistakin etua. Kliinisissä tutkimuksissa potilaat voidaan lajitella omiksi ryhmikseen geneettisen variaation mukaan ja näin voidaan saada luotettavampia tuloksia ja helpottaa arviointia tietyissä potilasryhmissä. Farmakogeneettinen tutkimus voi auttaa uusien lääkeaineiden kehittämistä. Lääkkeitä kehittäville yhtiöille farmakogenetiikka voi tuoda selvää säästöä, jos pitkälle kehitetty ja tehokas lääkeaine on poistettu markkinoilta harvinaisten, mutta vakavien sivuvaikutusten takia ja se voidaan ottaa uudelleen käyttöön tietyillä, geneettisesti seulotuille potilailla (Housman). Koska lääkkeiden sivuvaikutusten on todettu aiheuttavan merkittävää kuolleisuutta, voitaneen sitä vähentää farmakogenetiikan avulla (Vesell).
Tulevaisuuden visiona on esitetty erityistä geenisirua, jonka avulla voitaisiin ennakoida yksilöllistä lääkevastetta (Sadée). On myös muistutettu, että tällainen geeniteknologia sisältää eettisiä ongelmia. Koska DNA-sirulla voitaisiin tutkia samanaikaisesti tuhansia polymorfismeja ja joku niistä voi ennustaa jonkin vaikean sairauden puhkeamista (Myers).
Lähteet
Alda M: Pharmacogenetics of lithium response in bipolar disorder. J Psychiatry Neurosci 1999;24(2):154-158.
Arias B, Gasto C, Catalan R, Gutierrez B, Imaz ML, Pintor L, Fanans L: variation in the serotonin transporter gene and clinical response to citalopram in major depression. Abstracts Eighth World Congress on Psychiatric Genetics, Versailles, France, 27-31 August 2000. Am J Med Genet 2000;96:536(P251)
Arranz MJ, Munro J, Birkett J, Bolonna A, Mancama D, Sodhi M, Lesch KP, Meyer JFW, Sham P, Collier DA, Murray RM, Kerwin RW. Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 2000A;355:1615-1616.
Arranz MJ, Mancama D, Bolonna A, Huezo P, Dempster D, Hassan BA, Gutierrez B, Collier D, Munro J, Osborne S, Kerwin RW: Antipsychotic response prediction by genotype. Abstracts Eighth World Congress on Psychiatric Genetics, Versailles, France, 27-31 August 2000.Am J Med Genet 2000B;96:538(P260)
Catalano M. The challenges of psychopharmacogenetics. Am J Hum Genet 1999;65:606-610.
Frackiewicz EJ, Sramek JJ, Herrera JM, et al. Ethnicity and antipsychotic response. Ann Pharmacother 1997;31:1360-1369.
Housman D, Ledley FD. Why pharmacogenomics? Why now? Nat Biotechnol 1998;16:492-493.
Hwu H-G, Hong C-L, Lee Y-L, Lee P-C, Lee SFC. Dopamine D4 receptor gene polymorphisms and neuroleptic response in schizophrenia. Biol Psychiatry 1998;44:483-487.
Kim DK, Lim SW, Lee S, Sohn SE, Kim S, Hahn CG, Carroll BJ. Serotonin transporter gene polymorphism and antidepressant response. Neuroreport 2000;11(1):215-219.
Koulu M, Pesonen U, Scheinin M. Neurotransmitterit ja neuroreseptorit. Kirjassa: Huttunen M, Iivanainen M, Taipale I. Neuropsykiatria 1993, Duodecim, Helsinki. Ss. 56-83.
Lesch K-P, Mössner R. Genetically driven variation in serotonin uptake: is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental, and neurodegenerative disorders? Biol Psychiatry 1998;44:179-192.
Masellis M, BasileVS, Özdemir V, Meltzer HY, Macciardi FM, Kennedy JL. Pharmacogenetics of antipsychotic treatment: lessons learned from clozapine. Biol Psychiatry 2000;47:252-266.
Myers MA. Use of polymorphism analysis requires ethical guidelines. BMJ 2000;321:453.
Sadée W: Pharmacogenetics. BMJ 1999;319(7220):1286.
Sautter F, McDermott B, Garver D. Familial differences between rapid neuroleptic response and delayed neuroleptic response psychosis. Biol Psychiatry 1993;33:15-21.
Schumacher J, Schulze TG, Wienker TF, Rietschel M, Nothen MM. Pharmacogenetics of the clozapine response. Lancet. 2000;356(9228):506-7.
Tsai SJ, Hong CJ, Yu YW, Lin CH, Song HL, Lai HC, Yang KH Association study of a functional serotonin transporter gene polymorphism with schizophrenia, psychopathology and clozapine response. Schizophr Res. 2000;44(3):177-81.
Vesell ES. Advances in pharmacogenetics and pharmacogenomics. J Clin Pharmacol 2000;40:930-938.
Zill P, Baghai TC, Zwanzger P, Schule C, Minov C, Riedel M, Neumeier K, Rupprecht R, Bondy B: Evidence for an association between a G-protein beta3-gene variant with depression and response to antidepressant treatment. Neuroreport 2000;11(9):1893-1897
|
|
|
|
|
![Etusivu - [COMPANY]](/mp/db/definitions/x/IMG/10227/topbar/1)
